Aperçu du secteur des intermédiaires pharmaceutiques

intermédiaires pharmaceutiques
Les intermédiaires pharmaceutiques sont en réalité des matières premières ou des produits chimiques nécessaires à la synthèse des médicaments. Ces produits peuvent être fabriqués dans des usines chimiques classiques sans autorisation de production de médicaments et utilisés pour la synthèse et la production de médicaments dès lors que leurs caractéristiques techniques répondent à certains critères. Bien que la synthèse pharmaceutique relève également de la chimie, les exigences y sont plus strictes que pour les produits chimiques en général. Les fabricants de médicaments finis et de principes actifs pharmaceutiques (API) doivent obtenir la certification BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication), contrairement aux fabricants d'intermédiaires. En effet, les intermédiaires ne sont que des matières premières chimiques issues de la synthèse, produits de base de la chaîne de production pharmaceutique, et ne peuvent donc pas encore être considérés comme des médicaments. Cette exemption de certification BPF facilite également l'accès au marché pour les fabricants d'intermédiaires.

industrie des intermédiaires pharmaceutiques
Les entreprises chimiques produisent et transforment des intermédiaires organiques/inorganiques ou des principes actifs pharmaceutiques (API) pour les entreprises pharmaceutiques, en vue de la fabrication de produits pharmaceutiques finis par synthèse chimique ou biologique, selon des normes de qualité strictes. Ce secteur des intermédiaires pharmaceutiques se divise en deux sous-secteurs : les CMO (Contract Manufacturing Organizations) et les CRO (Contract Research Organizations).

CMO
Une organisation de fabrication à façon (CMO) est une entreprise pharmaceutique qui sous-traite la fabrication de ses produits à un partenaire. La chaîne de valeur de l'industrie pharmaceutique sous-traitante commence généralement par l'approvisionnement en matières premières pharmaceutiques spécialisées. Les entreprises du secteur doivent se procurer des matières premières chimiques de base et les transformer en ingrédients pharmaceutiques spécialisés, lesquels sont ensuite transformés en principes actifs pharmaceutiques (API), en intermédiaires conformes aux BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication), en API et en formulations. Actuellement, les grandes multinationales pharmaceutiques privilégient les partenariats stratégiques à long terme avec un nombre restreint de fournisseurs clés, et la pérennité des entreprises de ce secteur dépend largement de leurs partenaires.

CRO
Une organisation de recherche clinique sous contrat (CRO) est une entreprise pharmaceutique qui sous-traite la recherche à un partenaire. Actuellement, ce secteur repose principalement sur la fabrication à façon, la R&D personnalisée et la recherche et la vente de produits pharmaceutiques sous contrat. Quelle que soit la méthode, et même si le produit intermédiaire pharmaceutique est innovant, la compétitivité d'une entreprise repose avant tout sur sa technologie de R&D, qui se reflète auprès de ses clients et partenaires.

chaîne de valeur du marché des produits pharmaceutiques
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(Image de Qilu Securities)

Chaîne industrielle de l'industrie des intermédiaires pharmaceutiques
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(Image provenant du Réseau d'information sur l'industrie chinoise)

Classification des intermédiaires pharmaceutiques
Les intermédiaires pharmaceutiques peuvent être classés en grandes catégories selon leurs domaines d'application : intermédiaires pour antibiotiques, pour antipyrétiques et analgésiques, pour médicaments cardiovasculaires et pour anticancéreux. Il existe de nombreux intermédiaires pharmaceutiques spécifiques, tels que l'imidazole, le furane, les intermédiaires phénoliques, aromatiques, le pyrrole, la pyridine, les réactifs biochimiques, les composés soufrés, azotés, halogénés, hétérocycliques, l'amidon, le mannitol, la cellulose microcristalline, le lactose, la dextrine, l'éthylène glycol, le sucre en poudre, les sels inorganiques, les intermédiaires éthanoliques, le stéarate, les acides aminés, l'éthanolamine, les sels de potassium, les sels de sodium et bien d'autres.
Aperçu du développement de l'industrie des intermédiaires pharmaceutiques en Chine
Selon IMS Health Incorporated, le marché pharmaceutique mondial a connu une croissance soutenue entre 2010 et 2013, passant de 793,6 milliards de dollars US en 2010 à 899,3 milliards de dollars US en 2013. Cette croissance s'est accélérée à partir de 2014, principalement grâce au marché américain. Avec un TCAC de 6,14 % entre 2010 et 2015, le marché pharmaceutique international devrait entrer dans une phase de croissance modérée entre 2015 et 2019. Cependant, la demande soutenue de médicaments devrait entraîner une forte croissance nette à l'avenir, le marché mondial des médicaments devant atteindre près de 1 220 milliards de dollars US d'ici 2019.
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(Image fournie par IMS Health Incorporated)
Actuellement, avec la restructuration industrielle des grandes multinationales pharmaceutiques, le transfert de la production multinationale et le perfectionnement de la division internationale du travail, la Chine est devenue une importante base de production d'intermédiaires dans le cadre de cette division mondiale. L'industrie chinoise des intermédiaires pharmaceutiques a mis en place un système relativement complet, de la recherche et développement à la production et à la commercialisation. Comparée au reste du monde, la Chine affiche un niveau technologique global encore relativement faible en matière de procédés de fabrication d'intermédiaires pharmaceutiques. Le nombre d'entreprises produisant des intermédiaires pharmaceutiques de pointe et des intermédiaires nécessaires à la mise au point de nouveaux médicaments brevetés est relativement restreint, et la Chine se trouve encore au stade de l'optimisation et de la modernisation de sa gamme de produits.
Valeur de la production de l'industrie des intermédiaires chimiques et pharmaceutiques en Chine de 2011 à 2015
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(Photo de l'Institut de recherche sur l'industrie et les entreprises de Chine)
Entre 2011 et 2015, la production de l'industrie chinoise des intermédiaires chimiques et pharmaceutiques a augmenté d'année en année. En 2013, la production chinoise d'intermédiaires chimiques et pharmaceutiques s'élevait à 568 300 tonnes, dont 65 700 tonnes ont été exportées. En 2015, la production chinoise d'intermédiaires chimiques et pharmaceutiques atteignait environ 676 400 tonnes.
Statistiques de production de l'industrie chinoise des intermédiaires chimiques et pharmaceutiques (2011-2015)
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(Photo de l'Institut de recherche sur l'industrie marchande de Chine)
L'offre d'intermédiaires pharmaceutiques en Chine est supérieure à la demande, et la dépendance aux exportations s'accroît progressivement. Cependant, les exportations chinoises se concentrent principalement sur des produits de base tels que la vitamine C, la pénicilline, le paracétamol, l'acide citrique et ses sels et esters. Ces produits se caractérisent par une production massive, un grand nombre d'entreprises productrices, une forte concurrence, des prix et une valeur ajoutée faibles, ce qui a engendré une situation de surproduction sur le marché intérieur des intermédiaires pharmaceutiques. Les produits à haute valeur technologique restent quant à eux majoritairement importés.
Pour protéger les intermédiaires pharmaceutiques à base d'acides aminés, la plupart des entreprises de production nationales proposent une gamme de produits unique et de qualité inconstante, principalement destinés à la fabrication sur mesure pour les entreprises biopharmaceutiques étrangères. Seules quelques entreprises, dotées d'une solide capacité de recherche et développement, d'installations de production modernes et d'une expérience avérée en matière de production à grande échelle, parviennent à dégager des bénéfices importants dans un contexte concurrentiel.
Analyse de l'industrie chinoise des intermédiaires pharmaceutiques

1. Procédé de production sur mesure pour l'industrie des intermédiaires pharmaceutiques
Premièrement, pour participer à la phase de recherche et développement de nouveaux médicaments du client, le centre de R&D de l'entreprise doit posséder une forte capacité d'innovation.
Deuxièmement, pour répondre aux exigences de production à grande échelle du produit pilote du client, il est nécessaire que l'entreprise dispose des capacités d'ingénierie nécessaires pour amplifier le produit et d'améliorer en continu les processus de fabrication de la technologie du produit personnalisé ultérieurement, afin de répondre aux besoins de la production à grande échelle, de réduire continuellement les coûts de production et d'améliorer la compétitivité du produit.
Troisièmement, il s'agit d'assimiler et d'améliorer le processus de fabrication des produits au stade de la production en série pour les clients, afin de répondre aux normes de qualité des entreprises étrangères.

2. Caractéristiques de l'industrie chinoise des intermédiaires pharmaceutiques
La production de produits pharmaceutiques nécessite un grand nombre de produits chimiques spécifiques, initialement produits en interne par l'industrie pharmaceutique. Cependant, avec l'approfondissement de la division sociale du travail et les progrès des techniques de production, cette dernière a transféré la fabrication de certains intermédiaires pharmaceutiques à des entreprises chimiques. Ces intermédiaires, produits de chimie fine, constituent un secteur majeur de l'industrie chimique internationale. Actuellement, l'industrie pharmaceutique chinoise a besoin chaque année d'environ 2 000 types de matières premières et d'intermédiaires chimiques, pour une demande supérieure à 2,5 millions de tonnes. Contrairement aux médicaments, l'exportation d'intermédiaires pharmaceutiques est soumise à diverses restrictions dans les pays importateurs, et la production mondiale d'intermédiaires pharmaceutiques est principalement destinée aux pays en développement. De ce fait, la production pharmaceutique chinoise couvre globalement ses propres besoins en matières premières et intermédiaires chimiques, ne nécessitant qu'une faible part d'importations. Par ailleurs, grâce à l'abondance des ressources naturelles et aux faibles coûts des matières premières, de nombreux intermédiaires pharmaceutiques sont exportés en grande quantité.

Actuellement, la Chine a besoin de plus de 2 500 matières premières et intermédiaires chimiques, pour une demande annuelle de 11,35 millions de tonnes. Après plus de 30 ans de développement, les besoins de la production pharmaceutique chinoise en matières premières et intermédiaires chimiques sont globalement satisfaits. La production d'intermédiaires en Chine concerne principalement les médicaments antibactériens et antipyrétiques.

L'industrie chinoise des intermédiaires pharmaceutiques présente six caractéristiques principales : premièrement, la plupart des entreprises sont privées, leur fonctionnement est flexible et leurs investissements restent modestes, généralement de l'ordre de quelques millions à un ou deux milliards de yuans ; deuxièmement, leur répartition géographique est relativement concentrée, principalement à Taizhou (province du Zhejiang) et à Jintan (province du Jiangsu) ; troisièmement, face à l'attention croissante portée à la protection de l'environnement en Chine, les entreprises sont de plus en plus incitées à construire des installations de traitement des déchets ; quatrièmement, le renouvellement des produits est rapide et les marges bénéficiaires chutent drastiquement après 3 à 5 ans de commercialisation, obligeant les entreprises à développer de nouveaux produits ou à améliorer constamment leurs procédés de fabrication pour accroître leurs profits. Cinquièmement, la rentabilité de la production d'intermédiaires pharmaceutiques étant supérieure à celle des produits chimiques classiques, et le procédé de fabrication étant globalement identique, de plus en plus de petites entreprises chimiques se lancent dans la production d'intermédiaires pharmaceutiques, intensifiant ainsi la concurrence dans le secteur. Sixièmement, la marge bénéficiaire de la production d'intermédiaires étant faible comparée à celle des principes actifs pharmaceutiques (API), et le procédé de fabrication des API et des intermédiaires pharmaceutiques étant similaire, certaines entreprises, outre la production d'intermédiaires, tirent parti de leurs atouts pour se lancer également dans la production d'API. Les experts soulignent que l'évolution de la production d'intermédiaires pharmaceutiques vers celle des API est une tendance inévitable. Cependant, l'usage exclusif des API par les entreprises pharmaceutiques ayant un impact considérable, les entreprises nationales développent souvent des produits sans trouver d'utilisateurs. Par conséquent, les fabricants devraient établir une relation d'approvisionnement stable et à long terme avec les entreprises pharmaceutiques afin de garantir la fluidité des ventes de leurs produits.

3. Barrières à l'entrée sur le marché
① Obstacles pour les clients
L'industrie pharmaceutique est monopolisée par quelques multinationales. Ces oligarques sont extrêmement sélectifs dans le choix de leurs prestataires de services externes et imposent généralement une longue période d'évaluation aux nouveaux fournisseurs. Les entreprises de fabrication à façon (CMO) pharmaceutiques doivent s'adapter aux modes de communication de leurs différents clients et se soumettre à une évaluation continue et approfondie avant de gagner la confiance des clients finaux et de devenir leurs fournisseurs principaux.
2. Barrières techniques
La capacité à fournir des services à forte valeur ajoutée technologique est la pierre angulaire d'une entreprise d'externalisation de services pharmaceutiques. Les CMO pharmaceutiques doivent surmonter les obstacles techniques et les blocages de leurs processus de production initiaux, et proposer des solutions d'optimisation pour réduire efficacement les coûts de production des médicaments. Sans investissements importants et à long terme dans la recherche et le développement, ainsi que dans les réserves technologiques, il est difficile pour les entreprises extérieures au secteur de s'y intégrer pleinement.
③ Obstacles liés aux talents
Il est difficile pour les entreprises CMO de constituer en peu de temps une équipe de R&D et de production compétitive afin d'établir un modèle commercial conforme aux BPFc.
④ Obstacles réglementaires en matière de qualité
La FDA et les autres agences de réglementation des médicaments sont devenues de plus en plus strictes dans leurs exigences de contrôle de la qualité, et les produits qui ne réussissent pas l'audit ne peuvent pas entrer sur les marchés des pays importateurs.
⑤ Obstacles réglementaires environnementaux
Les entreprises pharmaceutiques aux procédés obsolètes devront supporter des coûts élevés de contrôle de la pollution et une forte pression réglementaire, tandis que les entreprises pharmaceutiques traditionnelles, qui produisent principalement des produits polluants, énergivores et à faible valeur ajoutée (comme la pénicilline et les vitamines), seront confrontées à une disparition accélérée. L'innovation des procédés et le développement de technologies pharmaceutiques vertes constituent désormais l'avenir du secteur de la fabrication à façon de produits pharmaceutiques.

4. Entreprises cotées en bourse spécialisées dans les intermédiaires pharmaceutiques nationaux
Du point de vue de la chaîne de valeur, les six sociétés cotées de chimie fine produisant des intermédiaires pharmaceutiques se situent toutes en bas de cette chaîne. Qu'il s'agisse de sous-traitance spécialisée ou d'extension de gamme de principes actifs pharmaceutiques et de formulations, la maîtrise technique demeure leur principal moteur.
En termes de puissance technologique, les entreprises dotées d'une technologie de pointe au niveau international, de solides réserves et d'investissements élevés en R&D sont privilégiées.
Groupe I : Lianhua Technology et Arbonne Chemical. Lianhua Technology possède huit technologies clés, dont l’oxydation de l’ammoniac et la fluoration, et se distingue par une expertise de pointe en oxydation de l’hydrogène. Arbonne Chemical est un leader international dans le domaine des médicaments chiraux, notamment grâce à ses technologies de clivage chimique et de racémisation, et affiche le plus fort investissement en R&D, représentant 6,4 % de son chiffre d’affaires.
Groupe II : Wanchang Technology et Yongtai Technology. Le procédé de Wanchang Technology utilisant l’acide cyanhydrique issu des gaz résiduaires est le plus économique et le plus avancé pour la production d’esters d’acide prototrizoïque. Yongtai Technology, quant à elle, est réputée pour ses produits chimiques fluorés.
Groupe III : Tianma Fine Chemical et Bikang (anciennement connu sous le nom de Jiuzhang).
Comparaison des points forts techniques des sociétés cotées
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Comparaison des clients et des modèles de marketing des sociétés cotées en bourse spécialisées dans les intermédiaires pharmaceutiques
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Comparaison de la demande en aval et du cycle de vie des brevets des produits des sociétés cotées
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Analyse de la compétitivité des produits des sociétés cotées
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La voie de la valorisation des intermédiaires de chimie fine
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(Images et documents de Qilu Securities)
Perspectives de développement de l'industrie chinoise des intermédiaires pharmaceutiques
En tant que secteur important de l'industrie chimique fine, la production pharmaceutique est devenue un enjeu majeur de développement et de concurrence au cours des 10 dernières années. Grâce aux progrès scientifiques et technologiques, de nombreux médicaments ont été développés en continu au bénéfice de l'humanité. La synthèse de ces médicaments dépend de la production de nouveaux intermédiaires pharmaceutiques de haute qualité. Ainsi, les nouveaux médicaments sont protégés par des brevets, tandis que les intermédiaires associés ne rencontrent pas de difficultés. Par conséquent, le marché et les perspectives d'application des nouveaux intermédiaires pharmaceutiques, tant au niveau national qu'international, sont très prometteurs.
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Actuellement, la recherche sur les intermédiaires pharmaceutiques s'oriente principalement vers la synthèse de composés hétérocycliques, fluorés, chiraux et biologiques. Un certain écart persiste entre le développement de ces intermédiaires et les besoins de l'industrie pharmaceutique chinoise. Certains produits exigeant une technicité élevée ne peuvent être fabriqués en Chine et dépendent donc essentiellement des importations, comme la pipérazine anhydre et l'acide propionique. Si certains produits répondent aux exigences quantitatives de l'industrie pharmaceutique nationale, leur coût élevé et leur qualité insuffisante nuisent à la compétitivité des produits pharmaceutiques et nécessitent une amélioration des procédés de fabrication, comme pour le TMB, le p-aminophénol et le D-PHPG.
Il est prévu que dans les prochaines années, la recherche mondiale sur les nouveaux médicaments se concentrera sur les 10 catégories suivantes : médicaments améliorant les fonctions cérébrales, antirhumatoïdes, anti-VIH, antihépatites et autres antiviraux, hypolipémiants, antithrombotiques, antitumoraux, antagonistes du facteur d’activation plaquettaire, stimulants cardiaques glycosidiques, antidépresseurs, antipsychotiques et anxiolytiques, etc. Le développement d’intermédiaires pour ces médicaments représente l’orientation future du développement des intermédiaires pharmaceutiques et une voie importante pour conquérir de nouveaux marchés.